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IgA腎症の発症機序 ヘモフィルス・パラインフルエンザ菌体外膜抗原と扁桃

鈴木 亨 (著)

株式会社 総合医学社

99 頁  (2015年8月)

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未発表のものを含むIgA腎症についての研究資料を整理しまとめた専門書。

IgA腎症におけるIgGとIgMの糸球体沈着の意義、補体沈着の意義、IgA1の糸球体優位沈着など、IgA腎症の発症機序に関する研究をしてきた著者が、未発表のものも含めその研究成果を記す。

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IgA腎症における、IgGとIgMの糸球体沈着の意義、補体沈着の意義、IgA1の糸球体優位沈着など、IgA腎症の発症機序に関する研究をしてきた著者が、未発表のものも含め、その研究成果を記す。


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はじめに

昭和55年3月に新潟大学医学部を卒業して,"大学で腎臓病の研究をする"との覚悟で母校の第2内科へ入局をして,同年4月から内科研修を開始した.

内科前期研修の2年目(昭和56年)は,5月の連休明けから信楽園病院での研修がスタートしたが,研修初日からネフローゼ症候群の患者の主治医となり,指導医の鈴木正司先生から「今日の昼から腎生検となっているから.穿刺してもらうよ」と言い渡された.大学での研修では,腎生検は指導医クラスの先輩医師に依頼して腎生検の準備と介助を数回しただけであり,まさか自分で腎生検の穿刺をするとは考えていなかったので,昼食もそこそこに腎生検の手技に関する教科書を何回も読み直した.医局で,私が1回で穿刺に成功しなかったら,鈴木先生に代わるとの打ち合わせをして,病棟に向かった.病室では,透視下でもエコー下でもなく,腹部単純撮影された1枚のX線写真を頼りに,女性患者Tさんの背中にマジックで作図をして穿刺点を決定した.鈴木(正)先生に「この穿刺点でよいか?」と目配せをして,大きく頷くのを確認して,消毒から穿刺へと一気に移った.シルバーマン針の二叉針の間に腎臓組織が顔を出したのを確認した途端,一瞬に緊張が解けて安堵感に変わっていったのを覚えている.最初の腎生検は無事完了し,今でも大切に保存しているが,膜性腎症の典型的なIgGの糸球体沈着像であり,その沈着の美しさと神秘さに眼が奪われたことを覚えている.

第2内科の関連病院への研修出張後,私は腎班の組織(形態)グループに属して,蛍光抗体法による診断を担当することになった.入局時の希望としては免疫電顕を駆使した研究を考えていたが,荒川正昭教授からまずは蛍光抗体法を身につけてからと指示を受け,蛍光抗体法チームのリーダーだった鈴木康仁先生から,蛍光抗体法に対する組織処理法,組織所見の見方,抗体の評価の仕方,抗体の保存法など,基礎から学ぶことができた.

腎組織グループに属してからは,院内および関連病院にて実施された腎生検組織に対する病理診断が日課となった.年間600症例前後になることもあり,学会や臨床で多忙で組織室に行けない日が数日続くと,早急に蛍光抗体組織処理,蛍光顕微鏡撮影,現像されたスライド検討による蛍光抗体法組織診断書の作成そしてスライド整理の一連の作業をしなければならない標本が10~20数例にもなり,平日の夜間,週末そして休日・祭日に処理する生活が続き,これも"組織グループの宿命"と,組織グループの先輩・後輩とお互いに愚痴も言わずによくも頑張ったものだ.実際,自分で関係した症例は数千例に達した.ある時は,腎生検依頼書の臨床データを読んでから蛍光顕微鏡を覗いて蛍光抗体診断を考えたり,光顕所見あるいは電顕所見を想像したりして,後日の正式な光顕診断と電顕診断と照らし合わせることを繰り返し,またある時は何の情報も頭に入れずに先入観なく顕微鏡を覗いて診断を考えてみることを繰り返した.この地道なルーチンワークにより,糸球体疾患の病理組織と臨床所見との比較が知らず知らずの間に頭の中に整理され,糸球体疾患の病態をはじめIgA腎症を研究するうえでとても大切な基礎知識となった.さらに,ルーチンワークに費やした時間やエネルギーにより,少なくとも蛍光抗体所見の読み方に関しては,誰にも引けをとらないとの自信と,「引けをとってたまるか」との自負を植え付けられた.この気持ちは,組織グループなら全員が共感できるものと信じている.私は,挫けそうになった時には,野口英世博士がロックフェラー医学研究所において,寸暇を惜しんで顕微鏡を覗き続け,ついには麻痺性痴呆患者の脳内にTreponema pallidum(梅毒スピロヘータ)を証明し,梅毒スピロヘータに起因する疾患であることを突き止めた気概を思い出しては頑張った.

腎生検の凍結切片は,光顕診断,蛍光抗体法診断および電顕診断ができ上がって初めて価値が出て貴重な存在になった.1例ずつ診断を確認して,凍結切片が乾燥しないようにラップで大切に丁寧に包装後,再度-80℃で凍結保存して,必要に応じて凍結切片を研究に使用した.組織診断のルーチンワークをこなして,ようやく研究に使用できる凍結切片は,まさに日々の苦労に対するご褒美であり貴重な宝物であった.また,現在のように患者さんの診断のために採取された組織に対してインフォームド・コンセントを必要としない時代だった.それだけ,診断が確定した凍結切片に対するこだわりは強かった.実際,国内外の施設で,これだけ多くの,さらに的確な診断のうえに分類された凍結切片を使用できる研究者はいないと思ったし,それを利用できる状況に感謝した.凍結切片の抗原性保持は,我々の保存処理の方法では数年が限度であると経験上考えられたので,宝の持ち腐れにならないように,来る日も来る日も凍結切片の免疫染色に明け暮れた時期があった.

糸球体疾患の病態に関係すると考えられる抗原(物質)に対する抗体を,国内外から入手して凍結切片の免疫染色を行った.今思うと,その数は数千枚に達したと思う.世界中のどの研究者も観察したことがない蛍光顕微鏡の蛍光を,糸球体内に認めた時の興奮は喩えようもないもので,教科書にも文献にも記載がない抗原あるいは抗体の糸球体沈着の経緯に対する仮説を考えながら顕微鏡を覗くことは,地図に載っていない未知の土地を探索するに似た気分だった.蛍光抗体法のテクニック自体は簡単に誰にでもできるものであり,現在のDNA処理法が誰にも簡単に正確にできると同様で,簡単な研究手技であるがため臨床材料である凍結切片こそが大切な宝物であり研究の生命線と考えたので,あとはアイデアつまり独創的な考え方こそが重要なんだと心に刻み,常に疾患の発症原因に対する発想を最重要課題と意識して顕微鏡下の様々な免疫沈着物の由来を想像した.

昭和59年正月明けに,チーフの鈴木康仁先生から「インパクトのある研究は患者が多い疾患でなければダメだ.蛍光抗体法チームとしては,その診断的能力からしてもIgA腎症をドラちゃん(私のあだ名)が選択しても,他のグループともめることはないだろうから,ドラちゃんはIgA腎症を研究しろ」と言われたのがIgA腎症研究の始まりだった.IgA腎症における,(1)IgGとIgMの糸球体沈着の意義,(2)補体沈着の意義,(3)IgA1の糸球体優位沈着,(4)secretory componentの糸球体沈着,(5)J chainの糸球体沈着および(6)発症形式(急性発症型および潜在型)の検討などの研究・論文発表を行い,ついには病因抗原の追求に進んで行った.詳細は省くが,"IgA腎症の病因抗原としてのHaemophilus parainfl uenzae菌体外膜抗原および扁桃の関与"として研究が進展したが,これは第2内科の佐藤浩和先生と塚田弘樹先生,デンカ生研(株)の中臣康雄氏および新潟大学の小谷昌司教授の研究協力の賜物である.

平成7年4月に福井医科大学(現福井大学)に転任後は,当時大学院生だった山本智恵先生,病院検査部の臨床検査技師の皆さんの研究協力により,そして他科および他施設との共同研究によりさらに研究は進展した.

平成14年10月末に大学を辞し個人医院を開いてからは,腎疾患診療の最前線に立ち地域医療に貢献すべく頑張っているが,学会に参加するたびに,研究発表や研究論文に接するにつけ,これまで頑張ってきたIgA腎症の発症機序に関する研究成果をこのまま埋もれさせてしまって良いのかと考えるようになった.そこで,未発表の研究成果も含めて研究資料の整理をして本書を著すことにした.

大学を辞して10年余りとなるが,IgA腎症の発症機序に関する研究の進展は緩徐であり,研究者が自らの研究(技術)の枠を超越して発症機序の解明に突き進むべき時期と考える.

本書に記した研究成果を踏み台にして,後輩の研究者がさらなる輝かしい研究成果をあげることができる一助となれば,この本を著した意義が示されて望外の喜びである.


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IgA腎症の発症機序 ヘモフィルス・パラインフルエンザ菌体外膜抗原と扁桃

1.IgA腎症の定義

2.IgA腎症の疾患概念

3.IgA腎症の診断基準

4.IgA腎症における免疫グロブリンIgGとIgMの糸球体沈着の意義

5.IgA腎症における補体の糸球体沈着の意義

6.IgA腎症における糸球体沈着IgAの性状

7.IgA腎症の発症形式(急性発症型および潜在型)の検討

8.IgA腎症の発症機序(仮説)

9.IgA腎症の実験モデルの病因抗原

10.IgA腎症の病因抗原

11.IgA腎症の発症機序:想定した病因仮説

12.IgA腎症の発症機序:Haemophilus parainfl uenzae菌の着想

13.Haemophilus parainfl uenzaeについて

14.Haemophilus parainfl uenzaeに対する血中IgA型抗体

15.家兎抗Haemophilus parainfl uenzae抗体の作製

16.Haemophilus parainfl uenzae菌体外膜抗原のアミノ酸分析

17.IgA腎症患者におけるHaemophilus parainfl uenzae菌体外膜抗原の糸球体沈着

18.IgA腎症におけるIgA型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体価の高値

19.糸球体IgA沈着とIgA型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体価の関係(IgA腎症および他の糸球体疾患において)

20.IgG型およびIgM型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体の存在

21.IgA腎症および他の糸球体疾患におけるIgG型とIgM型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体価

22.IgA腎症および他の糸球体疾患における糸球体IgG(IgM)沈着とIgG(IgM)型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体価の関係

23.IgA腎症の急性発症時における肉眼的血尿とIgA型,IgG型およびIgM型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体価の関係

24.IgA腎症および他の糸球体疾患における血清中IgA(IgG,IgM)値と血清中IgA(IgG,IgM)型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体価の関係

25.IgA腎症におけるHaemophilus parainfl uenzaeと扁桃・扁桃リンパ球に関する研究

26.扁桃における抗原提示

27.IgA腎症における扁桃の関与

28.IgA腎症患者の扁桃組織におけるIgA,IgG,IgM,IgA1およびIgA2陽性細胞に関する研究

29.IgA腎症における扁桃組織構成リンパ球の特徴に関する研究

30.Haemophilus parainfl uenzae菌体外膜抗原と扁桃組織における局在

31.IgA腎症患者扁桃・咽頭から分離されるHaemophilus parainfl uenzaeの遺伝型の研究

32.IgA腎症および他の糸球体疾患における唾液中IgA値と唾液中IgA型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体価の関係

33.IgA腎症および他の糸球体疾患における唾液中IgA1型およびIgA2型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体の関係

34.IgA腎症におけるStreptococcus sanguisおよびStreptococcus mitisの口腔内共存に関する研究

35.IgA腎症の発症(機序)にとり示唆に富んだ症例

36.扁桃摘出の血清中IgA,IgGおよびIgM型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体価に及ぼす影響

37.〈扁桃摘出+ステロイドパルス療法〉の血清中IgA,IgGおよびIgM型抗Haemophilusparainfl uenzae抗体価に及ぼす影響

38.IgA腎症扁桃リンパ球のHaemophilus parainfl uenzae菌体外膜抗原に対する免疫応答

39.IgA腎症患者尿からのHaemophilus parainfl uenzaeのDNAの検出

40.IgA腎症患者尿からのIgA型免疫複合体(抗原:Haemophilus parainfl uenzae)の検出

41.尿中IgA型免疫複合体(抗原:Haemophilus parainfl uenzae)に及ぼす扁桃摘出の影響

42.IgA腎症とHenoch-Schönlein紫斑病,扁桃摘出とステロイドパルス療法にとり貴重な症例

43.IgA腎症および他の糸球体疾患における尿中IgA型,IgG型およびIgM型抗Haemophilus parainfl uenzae抗体価

44.小児のIgA腎症とHenoch-Schönlein紫斑病性腎炎におけるHaemophilus parainfl uenzae菌体外膜抗原の関与

45.Henoch-Schönlein 紫斑におけるHaemophilus parainfl uenzae菌体外膜抗原の局在

46.Haemophilus parainfl uenzae菌体外膜抗原を用いたIgA腎症モデル


あとがき

文献

索引

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