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ファーマコキネティクス

杉山 雄一, 山下 伸二, 加藤 基浩 (編集)

株式会社 南山堂

351 頁

Android 対応製品 iOS/iPhoneOS対応製品

eBook Price(ダウンロード販売): ¥6,480 (税込) 

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リリース日: 2011年04月18日

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演習問題を解きながら、薬物動態解析の基礎から応用までカバーした「ファーマコキネティクス」の電子書籍版です。

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ファーマコキネティクスに関する研究領域は,医療薬学教育重視の傾向とともに,ますます重要な位置付けとなってきている.本書は,本領域の基礎的な事項の解説とともに,演習問題を掲載し,実際に計算することによって,学生には容易に自習できるように,具体的問題に直面している研究者にとっては類似の例題を探すことによって数々の問題に対処できることを目的として編集したテキストである.


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近年,医薬品の開発過程が大きく変動しようとしている.すなわち,リード化合物創製のための combinatorial chemistry(CC)の発展により数多くの化合物を短時間で作り,ヒトにおける薬理活性のみならず薬物動態学的特性の優れた化合物を開発初期のスクリーニング段階でピックアップしようというhighthroughput screening(HTS)の動きが高まっている.これまで,国の内外を問わず,in vitroの薬効の強さ(例えば受容体,酵素などに対するIC50,Ki値など)のみを指標に医薬品の開発をすすめていった場合,それらの薬物動態的特性の悪さ(バイオアベイラビリティの低さ,薬物相互作用の受けやすさ,個人差の大きさ,病態の程度による変動の大きさなど)のために開発が中止になることが続出している.こうした経験を通して,また,以下に示すような近年のテクノロジーの発展とあいまって,開発の早い段階で薬物動態特性の至適化(optimization)の必要性が唱えられている.すなわち,(1)分子生物学,細胞生物学の発展により,ヒト組織,オルガネラのみならず,ヒト型酵素,トランスポーターを発現させた細胞の利用性が高まった,(2)LC/MS/MSなどのように感度の高い,分離能の高い分析法が開発されたことにより低血中濃度の測定が可能となった,ことなどをあげることができる.

これら特性の最適化が必要とされるのは,リード化合物の最適化過程(lead optimization)である.動態特性においても,近年の進歩により,吸収(A),分布(D),代謝(M),排泄(E)の個々の特性のスクリーニング系が確立されつつある.これら複数の動態特性から薬効・副作用組織における薬物暴露を予測する方法論,さらには,これらの情報を,薬効,副作用のスクリーニング情報と統合するための方法論の開発が必要である.例えば,ADMEの各特性をそれぞれのスクリーニング系で測定し,既に測定されている薬効特性値,副作用特性値と統合して臨床試験にあげる候補品を選択する時に,全ての特性値において第1位の特性を持つ化合物はほとんど考えられない.現状はこの選択過程が非科学的であるといわざるを得ない.このような場合,最優先されるべき薬を選択するには,PK/PDモデルをもとに,定量的な考察をすることが不可欠となる.

以上の背景のものとで,医薬品開発において,ヒトにおける薬物動態を外挿・予測することがいかに重要であるかが理解されるであろう.

医薬品開発過程において,薬物動態研究は一時期,厚生省(現 厚生労働省)への申請データをとるためのルーチン作業の一環として捉えられていたことがある.しかしながら,近代の医薬品探索・開発においては,薬物動態研究者が薬理学,毒性学,医薬品化学の部門の研究者と共同することが,よりよき化合物の選択に必須な研究者であり,医薬品開発において中心となるべきであると認識されている.今こそ,薬物動態研究者が実力を発揮し,他の部門の研究者にその重要性を理解させる時である.しかしながら,今でも私は製薬企業の薬物動態研究者と議論をしている時,手持ちの薬物動態データを十分に解釈しておらず,したがってヒトでの予測が甘くなっていることにしばしば気づく.多くの場合,得られたファーマコキネティクパラメーターの絶対値を知ることにより,どのような要因(肝血流速度,肝での代謝能力,肝取り込み能力,胆汁排泄,尿中排泄能力,血中蛋白結合性)が体内動態の個体差をどの程度生じる原因になり得るのか? 種々の病態時(肝障害,腎障害),および他の変動要因(喫煙,飲酒,年齢,妊娠など)の存在するときに薬物動態の変動はどの程度生じるのか? ヒトでの体内暴露量を予測するにはアニマルスケールアップがよいのか,あるいはヒト組織/代謝酵素・トランスポーター発現系を用いたin vitro/in vivoスケーリング法がよいのか? どのような併用薬との相互作用を考慮すべきか? どの種類の酵素,トランスポーターの遺伝子多型の影響をどの程度受けるのか? などの種々の問いかけについて,ある程度の解答を出すことが可能になる.

既に編者である杉山の研究室が中心となり,演習を中心とした(1)"ファーマコキネティクス−演習による理解−"(花野 学 編;南山堂) 入門編(1987),応用編(1989)を出版した.また,引き続き,(2)"Exercise 医薬品開発における薬物動態研究"(杉山雄一 編;薬業時報社,1998)を出版している.(1)の南山堂の本は,(i)薬物動態を機構論に基づいて理解できるようになること,(ii)コンピュータを自在に使えるようになること,の2点に主眼をおいて執筆された.また, (2)の本においては,医薬品の開発に従事する研究者が,開発に役にたつ体内動態論を理解し適用できるようになる"ことに焦点をあて,コンピュータを用いた解析を最小限度に抑え,できるだけ紙と鉛筆,卓上計算機で答えられる演習を中心にした.日本の企業および大学の動態研究者から,これらの本を愛読しているという多くの言葉を頂き,大変に嬉しく思っている.また,同時に,"もっと最近の具体的な例をあげた演習書が欲しい"という強い要望も頂いている.この 5年ほどの間に,代謝酵素,トランスポーターの遺伝子発現系を用いた解析が急速に可能になり,ヒト組織などの利用も可能になったこと,薬物相互作用および動態関連遺伝子の多型による血中濃度変化の実例が飛躍的に増加したこと,また,(1)の本が既に15年以上前に出版されたものであること,を考慮し,今回,コンピュータ計算(非線形最小二乗法を中心とする)を必要とする演習,およびクリアランスの概念に基づいた卓上計算機での計算の可能な演習の両方を扱った本を出版することにした.また,本書においては,演習のみでなく,その基礎となる解説も充実させる努力をし,本書のみを座右に置くことにより,これらの問題を理解できるように工夫した.

編集者らが中心になり,2001年夏よりD3研究所のお世話のもと"創薬のための薬物動態解析セミナー"を毎夏,行っている.毎回,40~50人の参加者に対して,編者らを含む8~9名の本分野のエキスパートがチューターとして指導するセミナーである.本セミナーでは,最初に薬物動態解析の理論とノウハウに関して,実践に即した内容で講義・演習を行う.講義は薬物動態に関する基礎から応用までを1章~9章に分けて取り上げ,特に基礎の部分では,受講者のレベルに合った講義を行うことにより,薬物動態解析に関する初心者から上級経験者に至るまで有意義なセミナーとなるようプログラムを設定している.講義後には,受講者のレベル毎に少人数のクラスに分かれ,実際にコンピュータを用いて動態解析に関する問題を解く演習の時間を設けることによって,個々の理解を深めるとともに,受講者全員が実践に役立つ技術を習得するよう,マンツーマンでの指導を行っている.その時の指導の経験により,動態研究者の理解できない箇所がどこであるかを理解するに至り,その経験が本書の執筆において大いに役立っている.

本書の作成にあたり,編者・著者として多大なご協力を頂きました山下伸二教授(摂南大学),加藤基浩博士(中外製薬),および,各章の解説,演習問題の作成にご協力いただいた方々(執筆者一覧を参照)に厚く感謝します.また,上記のセミナーに参加され,私たちに多くのインプットをして下さった生徒の方々にも深謝します.本書で用いた非線形最小二乗法プログラム等(multi.xls,multirt.xls,moment.xls,momentl.xls,momenta.xls)の使用を許可下さいました山岡 清 博士(京都大学大学院薬学系研究科)に心より感謝致します.これらプログラムはインターネットを介してダウンロードすることが可能なものであり,本書で勉学する読者の皆様には大変に便利なものと思います.また,本書の作成,編集にご協力下さった南山堂の中村久男さん,門脇佳子さんのバックアップ,励ましに心より感謝致します. 1987年の最初の本"ファーマコキネティクス 入門編"の時はほとんどの原稿を手書きでお渡ししていたことを考えると,薬物動態研究のみでなく,すべての領域で技術革命の真っ只中にいることを改めて実感しております.


2003年 6月

編集者を代表して

東京大学大学院薬学系研究科 教授
杉山 雄一


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1章 コンパートメントモデル

1.コンパートメントモデルの考え方

2. 線形コンパートメントモデル

2.1. 線形1−コンパートメントモデル

2.2. 線形マルチコンパートメントモデル

2.3. クリアランス,AUC

3. 投与法による薬物血中濃度推移の違い

3.1. 静脈内定速注入

3.2. 一次吸収過程を含む投与(経口投与,筋注,皮下注など)

4. Laplace変換と逆Laplace変換による微分方程式の解法

5. 非線形最小2乗法によるパラメータの推定

5.1. 計算アルゴリズム

5.2. モデルの吟味

6. 反復投与(繰り返し投与)後の血中薬物濃度

6.1. 急速静注による繰り返し投与

6.2. 経口投与による繰り返し投与

6.3. 蓄積比,負荷投与

7. 非線形速度論

◎ 演習問題

2章 モーメント解析

1. モーメント解析とは

2. モーメントパラメータ

2.1. AUCとクリアランスとの関係

2.2. MRTの考え方

2.3. パラメータの求め方

2.4. 分布容積の計算

3. Laplace変換との対応

4. Recirculation Pharmacokinetics解析

5. 非線形性

6. その他のモデル非依存解析−デコンボリューション法

7. モーメント解析の利用法

7.1. 未変化体投与時の代謝物の推移

7.2. 臓器中濃度推移の解析

7.3. 代謝に非線形性がある場合の解析

◎ 演習問題

3章 クリアランスの概念

1. クリアランスの定義

1.1. 臓器クリアランス

1.2. 固有クリアランス

1.3. アベイラビリティ,抽出率の概念と組織クリアランスとの関係

2. 組織クリアランスと固有クリアランスの関係

2.1. well-stirred modelに基づいた組織クリアランス

2.2. parallel tube modelに基づいた組織クリアランス

2.3. dispersion modelに基づいた組織クリアランス

2.4. 各モデルに基づいた肝アベイラビリティと固有クリアランスの関係

3. 律速過程の考え方

3.1. 組織クリアランスの律速過程(血流律速,固有クリアランス律速)

3.2. 固有クリアランスの律速過程(膜透過過程の律速)

4. クリアランスの算出法

4.1. 一般的なクリアランスの算出法

4.2. 肝クリアランスの算出法

4.3. 腎クリアランスの算出法

5. バイオアベイラビリティの概念

6. 分布容積の概念

7. 血液血漿濃度比(Re)の概念

8. 非線形性の概念

◎ 演習問題

4章 生理学的薬物速度論解析

1. one-organモデルにおける薬物分布および薬物代謝・排泄

1.1. 一般モデルの構築

1.2. one-organモデルにおける薬物の分布過程

1.3. 代謝,排泄パラメータの組み込み方

2. 多くの組織を結合した生理学的モデル

2.1. 組み込むべき組織の選択

2.2. 速度式の書き下し方

2.3. 連立微分方程式の解き方

2.4. ハイブリッドモデル

3. sensitivity analysisの有用性

4. まとめ

◎ 演習問題

5章 in vitro/in vivo補外

1. 蛋白結合

1.1. 血中非結合型薬物分率

1.2. 組織中蛋白結合率

2. 全身クリアランス

2.1. 腎クリアランス

2.2. 肝クリアランス

◎ 演習問題

6章 薬物間相互作用の予測

1. はじめに

2. 酵素反応の阻害様式

3. 薬物代謝の競合あるいは非競合阻害に基づくin vivo薬物間相互作用の定量的予測

3.1. 阻害剤最大濃度を用いた予測法

3.2. 生理学的モデルに基づいて見積もった阻害剤濃度を用いた予測法

3.3. 2つの方法論の比較

3.4. 阻害剤濃度の見積もり―トランスポーターの関与がある場合

4. 薬物代謝のmechanism-based inhibitionに基づくin vivo薬物間相互作用の定量的予測

5. 消化管代謝の影響

6. まとめ

◎ 演習問題

7章 薬動力学(PK/PD)解析

1. 薬動力学(PK/PD)解析とは

2. 効果(反応)の代替指標の選び方

3. 薬力学(PD)モデルの種類と特徴

3.1. 直接反応モデル

3.2. 薬効コンパートメントモデル

3.3. 間接反応モデル

4. 薬効コンパートメントモデルと間接反応モデルの比較

5. おわりに

◎ 演習問題 7-1~7-2

8章 消化管吸収の予測

1. 吸収予測の考え方

2. 膜透過性データからの吸収性予測

2.1. 消化管膜透過性とは

2.2. 消化管膜透過性から吸収率を推定する方法

3. 膜透過性評価法

3.1. 実験動物を用いたin situ膜透過性評価法

3.2. Caco-2培養細胞などを用いたin vitro膜透過性評価

4. 膜透過性評価における問題点(特にin vitro評価法に関して)

4.1. 受動拡散による膜透過性

4.2. トランスポーターを介した(吸収方向への)膜透過性

4.3. P-gpをはじめとした排出機構の影響

5. 固形製剤投与後の吸収性評価

◎ 演習問題

9章 トランスポーター

1. トランスポーター

2. トランスポーターを介した薬物輸送のメカニズム

2.1. 促進拡散

2.2. 能動輸送

3. 肝臓のトランスポーター

3.1. トランスポーターを介した膜透過を考慮した胆汁中排泄過程の解析

3.2. トランスポーターを介した肝細胞への取り込みの評価法

3.3. トランスポーターを介した胆汁中への汲み出しの評価

3.4. 肝に発現するトランスポーター群

4. 腎臓のトランスポーター

4.1. 糸球体濾過

4.2. 再吸収過程の評価

4.3. 尿細管分泌の評価法

4.4. 近位尿細管に発現するトランスポーター群

◎ 演習問題

索 引

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